Inmunidad adaptativa a SARS-CoV-2 y COVID-19

Cell

Artículo de revisión

Fecha de publicación:

Resumido por: Yirlany Padilla Ureña. Interna Universitaria de la Universidad de Costa Rica (UCR)

Revisado por: Manuel E. Soto-Martínez, MD, MSc.

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El sistema inmune adaptativo es importante para el control de la mayoría de infecciones virales. Los tres componentes fundamentales de este son: células B (producción de anticuerpos), células T CD4+ (función ayudadora y efectora) y T CD8+ (elimina células infectadas). A pesar de que aún se requiere mayor investigación, se empieza a dibujar un panorama que revela que los linfocitos T CD4+, CD8+ y los anticuerpos neutralizantes contribuyen en el control de la infección por SARS-CoV-2.

Modelo integrado de respuestas inmunológicas ante SARS-CoV-2

Cualquier virus que cause enfermedad en humanos debe tener al menos un mecanismo de evasión, en este caso, el SARS-CoV-2 es especialmente efectivo en evadir la activación de las respuestas inmunes innatas tempranas, como la vía de los interferones tipo 1. Es probable que mucho de la naturaleza de COVID-19 como enfermedad se deba a este truco del SARS-CoV-2.

En general, en una infección viral el virus es rápidamente reconocido por el sistema inmune innato y se “activan las alarmas” para iniciar la expresión de IFN I en pocas horas de iniciada la infección. El sistema inmune innato tiene 3 funciones: (1) Restringir la replicación viral, (2) Crear un estado antiviral localizado e (3) Impulsar la respuesta inmune adaptativa. Las primeras 2 acciones enlentecen la replicación y diseminación viral, mientras que la tercera es un requerimiento crítico para el control de la infección. Esta respuesta adaptativa puede tardar hasta 6-10 días en generar suficientes células que permitan el control de la infección y una vez que hay suficientes células T efectoras (T helper y T citotóxicas) y células B efectoras, trabajan en conjunto para eliminar rápida y específicamente células infectadas y viriones circulantes.

El SARS-CoV-2 es particularmente efectivo evadiendo o retrasando la activación de la respuesta inmune innata asociada a interferones. Sin esta respuesta, el virus inicia su replicación sin oposición y la respuesta inmune adaptativa no se activa hasta que reciba la señal del sistema inmune innato. Existe una fuerte asociación entre inmunidad innata inefectiva por interferones y riesgo de fatalidad por COVID-19, acompañado por inmunopatología del sistema innato y citoquinas plasmáticas elevadas (CXCL 10, IL-6 e IL-8).

Si el retraso en la respuesta inmune innata es muy prolongado el virus obtiene una gran ventaja en replicación a nivel de vía respiratoria superior (VRS) y pulmones, además, falla en activar la respuesta inmune adaptativa, lo que resulta en condiciones que llevan enfermedad pulmonar. Todos estos factores se amplifican con la edad, ya que las personas mayores tienen menores poblaciones de T naive.

En este contexto de respuesta inmune adaptativa retrasada, es probable que el sistema inmune innato trate de compensar esta ausencia de células T, en un intento por controlar el virus mediante una respuesta innata expansiva y exagerada. Esta respuesta inmune innata masiva termina en inmunopatología excesiva a nivel pulmonar. Esta conclusión es consistente con patrón de citoquinas elevadas, neutrofilia y conteo masivo de neutrófilos en tejido pulmonar. Las respuestas inmunes adaptativas tempranas son beneficiosas, y las respuestas inmunitarias adaptativas tardías son simplemente demasiado tarde.

Inmunidad adaptativa a SARS-CoV-2

- T CD4+

La respuesta T CD4+ es más robusta que la respuesta por T CD8+, lo que se ha asociado a un control de la primoinfección por SARS-CoV-2. La inducción de anticuerpos anti-Spike depende de T CD4+ específicas contra Spike, con una posible contribución de T CD4+ específicas contra otras proteínas estructurales del virión y el patrón de antígenos reconocidos por estas T CD4+ parece ser similar durante la fase aguda, convaleciente y de memoria.

En general, las células T CD4+ específicas contra virus se diferencian en Th1 y T foliculares ayudadoras (Tfh). Las primeras tienen actividad antiviral mediante la producción de interferón gamma (IFN ϒ) y las segundas son críticas para el desarrollo de una respuesta de anticuerpos neutralizantes.

Las células T CD4+ específicas contra SARS-CoV-2 presentan la asociación más fuerte con gravedad disminuida por COVID-19 y se ha observado que en la fase aguda de COVID-19, una rápida inducción de estas se asocia a enfermedad leve y aclaramiento viral acelerado. Además, estas células pueden producir IL-22, la cual se asocia de manera significativa a reparación tisular, principalmente en epitelio pulmonar y gastrointestinal, sugiriendo que participan tanto en el control de la infección como en la reparación del tejido pulmonar tras la enfermedad.

- T CD8+

En COVID-19, la presencia de células T CD8+ se asocia a mejores resultados. Estas células en el periodo agudo de la enfermedad han presentado altos niveles de moléculas asociadas a un potente efecto citotóxico, como IFN ϒ, granzima B, perforina y CD107a.

- Células B y anticuerpos

La vasta mayoría de persona infectadas seroconvierten a los 5-15 días, con un 90% de seroconversión al día 10. El desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 es relativamente fácil y muchas células B con poca o ninguna maduración de su afinidad, pueden lograrlo. Esto significa que los epítopos neutralizantes en el dominio RBD, son altamente inmunogénicos y fácilmente reconocibles por anticuerpos. En general, a mayor carga antigénica, mayor título de anticuerpos. En infección por SARS-CoV-2 se ha observado que los títulos de estos anticuerpos correlacionan positivamente con la gravedad de COVID-19.

Protección y patogénesis

- Mecanismos inmunológicos de control de la infección

En término simples, los anticuerpos detienen el virus fuera de las células y las células T detienen el virus dentro de las células. Los anticuerpos por sí solos no pueden aclarar la infección, se necesitan las células T. Quizá sea esta la razón por la que altos títulos de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 no correlacionan con disminución de la gravedad de la enfermedad, mientras que las células T sí correlacionan con disminución de la gravedad.

Las intervenciones con anticuerpos monoclonales, si bien no controlan la infección, pueden “comprar tiempo” para que la respuesta por células T se desarrolle. Con la evidencia que existe hasta el momento, no es descabellado pensar que la infección por SARS-CoV-2 sea controlada por células T CD4+ y CD8+, sin intervención de anticuerpos neutralizantes, lo que no significa que no sean funcionales, ya que se asocian a inmunidad protectora contra una segunda infección por SARS-CoV2, además, pueden usarse como marcadores de la respuesta T CD4+.

- Inmunopatogénesis

En el caso de COVID-19, los datos disponibles hasta el momento indican que una respuesta inmune innata sobreactivada es lo que causa la patología pulmonar grave.

Respuestas inmunológicas locales

Dada la estrecha relación entre el torrente sanguíneo y los pulmones, se espera que los niveles séricos de IgG e IgA sean un reflejo de lo que ocurre en las vías respiratorias. Por su parte, un estudio de lavados broncoalveolares de pacientes con COVID-19, se encontró que en enfermedad moderada se observaba mayor proporción de células T en la muestra, en comparación con pacientes graves, lo que es consistente con el rol de las células T como protectores de la inmunopatología.

Heterogeneidad en la inmunidad adaptativa

- Edad

Es el principal factor de riesgo para desarrollar COVID-19 grave. Un individuo de 65 años tiene un riesgo 90 veces mayor de morir por COVID-19 que un individuo de 20 años. Las personas mayores tienen menor capacidad para montar una respuesta inmune adaptativa coordinada y tienen menores poblaciones de T naive. Esta situación puede verse exacerbada por un retraso general en la activación de la respuesta T a causa del mecanismo de evasión del SARS-CoV-2. Las vacunas tienen la ventaja que la inmunización como tal remueve el componente del tiempo, por lo que la generación de inmunidad protectora se logra rápidamente.

- Género

Ser hombre es un factor de riesgo para desarrollar COVID-19 grave. 10% de los casos de COVID-19 grave son en personas con autoanticuerpos contra IFN tipo I y 90% de estos, son hombres, por lo que la diferencia entre géneros podría explicarse por defectos de la respuesta de IFN u otras diferencias en inmunidad innata.

- Seronegatividad

Dado que los casos asintomáticos tienden a presentar menores títulos de IgG contra la proteína S y la nucleocápside, es posible que, en ensayos serológicos comerciales, los anticuerpos no sean detectables, pero que sí posean células T contra SARS-CoV-2 circulantes.

- COVID-19 prolongada

Las secuelas más comúnmente observadas son fatiga, reducción de la capacidad pulmonar y dificultad para ejercitarse o trabajar. Es de notar que estas secuelas no se restringen a pacientes que tuvieron enfermedad grave, sino que cualquier caso asintomático puede desarrollarlo.

Memoria inmunológica y protección contra reinfección

La memoria inmunológica es la fuente de protección contra infecciones subsecuentes. Los estudios proveen evidencia que la memoria inmunológica contra SARS-CoV-2 puede proteger contra síntomas clínicos y reduce la diseminación viral. En general, las células B de memoria específicas contra el virus, los anticuerpos y las células T de memoria se han detectado en casos leves de COVID-19 hasta 90 días post-infección. El estudio de Dan et al. incluyó a todos los componentes del sistema inmune adaptativo y se encontró que la mayoría de casos de COVID-19 presentan evidencia de memoria inmunológica al mes de la infección.

La memoria inmunológica puede estar presente en el contexto de una reinfección y lo que permite es quitar el factor tiempo en la carrera entre el virus y la activación del sistema inmune adaptativo.

Inmunidad evocada por vacunas

Una vacuna ideal debería provocar altos títulos de anticuerpos neutralizantes de larga duración y también proveer inmunidad esterilizante para prevenir la enfermedad y la transmisión. Aun si esto no se lograra, las vacunas pueden ser altamente efectivas en prevenir la enfermedad grave por COVID-19. Si se toma en cuenta que los casos graves se deben a un fallo en la velocidad de respuesta T durante la infección natural, las vacunas permiten superar este problema de “velocidad”, sin embargo, aunque pueda prevenir enfermedad grave e incluso leve, no necesariamente previene la transmisión del virus.

Conclusiones

- Se deben realizar más estudios grandes de cohorte sobre los componentes del sistema inmune adaptativo en la fase aguda de la enfermedad, para así entender los mecanismos de protección del sistema inmunológico contra la infección.

- Entender las manifestaciones heterogéneas de la enfermedad sigue siendo un amplio campo de investigación y explorar las relaciones entre estos fenómenos y la respuesta inmune adaptativa debe ser una prioridad.

Referencia bibliográfica: Sette A, Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell. 2021. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.007.

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